पूर्वकाल वापसी के लक्षण

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(आईबीएएन, गलत स्विफ्ट कोड आदि) आपके खुले स्थानों को कवर करने के लिए पर्याप्त मुक्त मार्जिन उपलब्ध नहीं है, निकासी के लिए इस्तेमाल की जाने वाली भुगतान विधि एक क्रेडिट डेबिट कार्ड निकासी करने के लिए इस्तेमाल किए जाने वाले भुगतान विधि से भिन्न होती है जो क्रेडिट डेबिट कार्ड के माध्यम से जमा की गई राशि से अधिक नहीं हो सकती है 4. यह कितना समय लेता है मेरे वापसी अनुरोध की प्रक्रिया सभी वापसी अनुरोधों को हमारे कार्यालय के कार्यालय में एक कामकाजी दिन में संसाधित किया जाता है, हालांकि निधि का स्थानांतरण करने के लिए आवश्यक समय उस भुगतान विधि पर निर्भर करेगा जो इस्तेमाल किया जाता है। बैंक हस्तांतरण आम तौर पर हमारे द्वारा 1 कार्य दिवस के भीतर संसाधित होते हैं, हालांकि, निधि के लिए आपके खाते में जमा होने के लिए लगभग 3-5 व्यावसायिक दिन लगते हैं। क्रेडिट डेबिट कार्ड निकासी भी आम तौर पर हमारे द्वारा 1 कार्य दिवस के भीतर संसाधित होते हैं, लेकिन निधि के लिए आपके खाते में जमा होने के लिए 10 कार्य दिवस की आवश्यकता होती है। अन्य सभी भुगतान विधियां आमतौर पर हमारे द्वारा 1 कार्य दिवस में संसाधित होती हैं। 5. 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निकासी सिंड्रोम एक जटिल घटना है जो परिभाषा में गंभीर कठिनाइयों को प्रस्तुत करता है और माप। इसकी अवधि पर सटीक सीमा निर्धारित करना विशेष रूप से कठिन है। कई निकास लक्षण बेंज़ोडायजेपाइनों के लिए फार्माकोडायनामिक सहिष्णुता का परिणाम होते हैं, कुछ तंत्र के लिए चर्चा की जाती है। इस प्रकार की सहिष्णुता अलग मस्तिष्क प्रणालियों में असमान विकसित होती है और रिवर्स करने में धीमा हो सकती है। नशीली दवाओं के इस्तेमाल की समाप्ति के पहले पहले हफ्तों में होने वाली निकासी के लक्षण अधिक लगातार लक्षणों के साथ विलय करते हैं जो कई महीनों तक रह सकते हैं। ये लंबे समय तक लक्षणों को सही औषधीय निकासी लक्षणों का जरूरी नहीं है, लेकिन फिर भी वे लंबे समय तक बेंजोडायजेपाइन उपयोग से संबंधित हैं। इस तरह के लक्षणों में चिंता शामिल हो सकती है, जो आंशिक रूप से दवाओं द्वारा लगाए जाने वाले सीखने की कमी से और विभिन्न संवेदी और मोटर न्यूरोलॉजिकल लक्षणों से उत्पन्न हो सकती है। इन लक्षणों में से कुछ की लंबी प्रकृति की संभावना बढ़ जाती है कि बेंज़ोडायज़ेपिन्स न केवल केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में धीरे-धीरे पलटवाले कार्यात्मक बदलाव को बढ़ा सकते हैं, लेकिन कभी-कभी संरचनात्मक तंत्रिका संबंधी क्षति भी हो सकती है। खोजशब्द: बेंज़ोडायज़िपिन निकासी सिंड्रोम सहिष्णुता दीर्घ लक्षण टिनिटस मस्तिष्क तंत्र। दवा निकासी सिंड्रोम, सामान्य रूप से, दवाओं के प्रारंभिक प्रभावों की दर्पण छवियों को शामिल करते हैं। इस प्रकार, प्रोमॅनोलोल जैसे बीटा एड्रेनोप्टेरर प्रतिपक्षियों के पुराने उपयोग से अचानक वापसी क्लोनिडाइन की एंटीहाइपरेटाइज डोस से अनैच्छिक रूप से वापसी करने वाले टैचीकार्डिया को जन्म दे सकती है और उच्च रक्तचाप, चिंता और वृद्धि की सहानुभूति गतिविधि के अन्य लक्षणों के बाद हो सकते हैं। बेंज़ोडायज़ेपिन अपवाद नहीं हैं: क्रोनिक उपयोग के बाद अचानक बंद होने पर, एंटीकॉल्लेसन्ट इफेक्ट्स को मिरगी के दौरे, मांसपेशियों में तनाव बढ़ाकर मांसपेशियों में छूट, बढ़ती हुई चिंता से कृत्रिम निद्रावस्था का प्रभाव द्वारा प्रतिस्थापित किया जा सकता है। जब भी दवाओं को धीरे-धीरे वापस ले लिया जाता है, वही तंतुओं में ही लक्षण हो सकते हैं। हालांकि, इन सभी लक्षण किसी भी व्यक्ति के मरीज में अपरिहार्य नहीं हैं। कई अन्य कारकों द्वारा वापसी सिंड्रोम की विशेष विशेषताएं और शुरुआत, समय और गंभीरता के उनके समय को काफी संशोधित किया जाता है। ऐसे कारकों में फार्माकोकाइनेटिक चर, खुराक और नशीली दवाओं के उपयोग की अवधि, वापसी की दर, मूल विकार की उपस्थिति या अनुपस्थिति (जैसे कि चिंता), जिसके लिए दवा निर्धारित की गई थी, व्यक्तित्व विशेषताओं, भौतिक मेकअप और संवेदनशीलता, और सहवर्ती का उपयोग शामिल है उपचार। ये चर केवल अकेले ही वापसी सिंड्रोम की विशिष्ट विशेषताओं को चिह्नित करना मुश्किल बनाते हैं। इस कठिनाई को इस तथ्य से जोड़ा जाता है कि, दीर्घकालिक दवा के रूप में, बेंज़ोडायज़ेपिन मुख्य रूप से चिंता और अनिद्रा के लिए निर्धारित किया गया है, विकारों में वे खुद को ड्रग अपवाही सिंड्रोम के अधिकांश लक्षण शामिल करते हैं। जब ऐसे रोगी बेंज़ोडायजेपाइन खुराक की कमी से गुजरते हैं, विशेष रूप से धीमी गति से कमी, तो यह कैसे स्पष्ट हो सकता है कि कौन-सा आकस्मिक लक्षण सही हैं, दवा से संबंधित निकालने के लक्षण, जो छद्दो विषाणु लक्षण (टायरर, ओवेन, डालिंग, 1 9 83) हैं, जो मूल की वापसी का प्रतिनिधित्व करते हैं चिंता की स्थिति, और जो कि एक उत्सुक व्यक्तित्व की वापसी के तनाव से गुजर रहे व्यक्तियों की प्राकृतिक प्रतिक्रियाएं हैं, जैसे कि परिस्थितियों में, बेंज़ोडायज़ेपेन निकासी सिंड्रोम बड़े पैमाने पर परिभाषा की बात होती है फिर भी, बेंज़ोडायजेपाइन के उच्च और निम्न (चिकित्सीय) खुराक दोनों से बेंजोडायजेपाइन निकासी प्रतिक्रिया का अस्तित्व अब विवादास्पद नहीं है, और इसे परिभाषित करने और मापने और इसकी घटनाओं और अवधि का अनुमान लगाने के लिए कई प्रयास किए गए हैं। बेंज़ोडायज़ेपिन निकासी के दौरान बेंज़ोडायजेपाइन निकासी के दौरान होने वाले लक्षणों का वर्णन कई लेखकों (एश्टन, 1 9 84। 1987 बस्टो, सेलर्स, नारनजो, कैपेल, सांचेज़, साइकोरा, 1 9 86 मॉल, ओवेन टायरर, 1 9 83, 1 9 00, पेटर्ससन लादर, 1 9 81 ए, 1981b स्मिथ वेसन, 1 9 83 टायरर एट अल। 1983 टायरर, रदरफोर्ड, हिगेट्ट, 1 9 81, विनोकुर, रिकल्स, ग्रीनब्लाट, स्नाइडर, स्कैट, 1 9 80) आम तौर पर वर्णित लक्षण चित्रा 1 में दिखाए जाते हैं। इनमें से कोई भी लक्षण बेंज़ोडायजेपाइन निकासी के लिए विशिष्ट नहीं हैं: इसमें चिंता के सभी मनोवैज्ञानिक और दैहिक लक्षण शामिल हैं, हालांकि कुछ लक्षण समूहों में लक्षण हैं ओवेन और टायरर (1 9 83) और पेटर्सन एंड लादर (1 9 81 ए बी) ने नए लक्षण दिखाई देने पर जोर दिया, जो कि वापसी से पहले अनुभव नहीं था और चिंता की स्थिति में असामान्य नहीं था। इन नए लक्षणों में संवेदी उत्तेजनाओं (ध्वनि, प्रकाश, स्पर्श, स्वाद और गंध) और अवधारणात्मक विकृतियों (जैसे ढंी लहराते, गति की भावना, दीवारों की छाप या फर्श झुकाव) के लिए अतिसंवेदनशीलता शामिल होती है। आमतौर पर अव्यवस्थितिकीकरण, भ्रम, पैरेसेथेसिया और चरम डाइस्पोरिया की चिंताओं, चिंता, अवसाद, मतली, अस्वस्थता और अव्यवहारिकता (पेटर्ससन लाइडर, 1 9 81 1 ए, 1 9 81 बी) की चिंता में भी एक उच्च घटना दिखाई दे रही है। दृश्य मतिभ्रम, शरीर की छवि के विरूपण, मनोवैज्ञानिक प्रतिक्रियाएं, प्रकृति, मांसपेशियों का फैलाव और विचलन (कभी-कभी माइकोलोनस जैसी दिखती है), और वजन का काफी नुकसान बेंज़ोडायजेपाइन निकालने के दौरान भी वर्णित है और चिंता की स्थिति में असामान्य हैं। स्मिथ और वेसन (1 9 83) और एश्टन (1 9 84) ने लक्षणों की विशेषता में उतार-चढ़ाव की ओर ध्यान आकर्षित किया, जो स्पष्ट मनोवैज्ञानिक उत्तेजना के बिना मोम और असर हो सकता है। स्मिथ और वेसन (1 9 83) का सुझाव है कि यह विवेइक रोगसूचकता लक्षण फिर से उभरने से कम खुराक बेंज़ोडायझेपिन निकासी सिंड्रोम को भेद करने के लिए एक महत्वपूर्ण मार्कर है। हालांकि, चूंकि दिन या सप्ताह की अवधि के दौरान लक्षणों में उतार-चढ़ाव हो सकता है, सटीक रिकॉर्डिंग मुश्किल है। चूंकि बेंज़ोडायजेपाइन निकासी के लिए कोई विशेष लक्षण विशेष नहीं है, इसलिए सिंड्रोम टाइरर एट अल को कैसे परिभाषित किया जा सकता है (1 9 81, 1 9 83) ने प्लेसबो नियंत्रित अध्ययन में विभिन्न तरीकों का प्रयास किया है: वापसी अवधि के दौरान दो या अधिक नए लक्षण दिखाई देते हैं। एक अध्ययन में नए लक्षणों में अवधारणात्मक गड़बड़ी, संवेदी अतिसंवेदनशीलता, और आसन्न मौत (1 9 81) का डर, और एक अन्य अध्ययन (1 9 83), मनोवैज्ञानिक लक्षण, अवसाद और डिस्फायरिया, मांसपेशियों की चक्कर और आंदोलन के असामान्य उत्तेजनाओं में शामिल थे। वापसी के रूप में योग्य होने के लिए आवश्यक न्यूनतम संख्या के रूप में दो नए लक्षणों की पसंद स्पष्ट रूप से मनमानी है स्व-मूल्यांकन वाले लक्षणों (व्यापक मनोचिकित्सक रेटिंग स्केल) में 50 आधारभूत स्तरों की तुलना में बढ़ोतरी, जो निम्न मानों की वापसी के बाद है। लक्षण के समाधान में स्पष्ट रूप से वापसी और लक्षण फिर से उभरने, उभरने या अति-व्याख्या के कारण लक्षणों के बीच अंतर करने में एक महत्वपूर्ण विशेषता है। स्मिथ और वेसन (1 9 83, पृष्ठ 88) के रूप में बताते हैं: निरंतर तनाव में आने वाले लक्षणों में कमी आती है, जबकि अन्य एटिओलॉजी के लक्षण जारी रहते हैं। हालांकि, लक्षण के समाधान के एक उपाय उन रोगियों पर लागू नहीं होता है जो वापसी के अध्ययन से बाहर निकलते हैं, शायद असहनीय सही निकासी लक्षणों के कारण। यह उल्लेखनीय है कि 45 मरीज़ों को एक अध्ययन (टायरर एट अल। 1 9 81) से हटा दिया गया था। विधियों (1) और (2) का एक संयोजन जिससे कि वापसी की प्रतिक्रिया अध्ययन के अंत से पहले हल करने वाले नए लक्षणों की उपस्थिति के रूप में परिभाषित की जाती है (वापसी टायरर एट अल 1983 के अंत के बाद 20 और 14 सप्ताह)। हाल ही में टायरर, मर्फी, रिले (1 9 8 9) ने लक्षणों की एक प्रश्नावली उत्पन्न की है जो कि बेंज़ोडायज़ेपिन की निकासी के लिए अपेक्षाकृत विशिष्ट हैं जो कि वे मुख्य रूप से नशीली दवाओं की वापसी के दौरान होते हैं और वापसी के बाद आधार रेखा के स्तर की ओर लौटते हैं। छद्मावधि के लक्षणों को लक्षणों के रूप में परिभाषित किया गया था, जब रोगियों ने सोचा कि वे कम कर रहे थे लेकिन उनकी दवा की खपत और बेंज़ोडायजेपाइन की रक्त सांद्रता अपरिवर्तित थीं। डबल-अंधा, प्लेसीबो-नियंत्रित अध्ययनों से प्राप्त ऐसी परिभाषाएं, बेंजोडायजेपाइन निर्भरता की पहचान में बेहद सहायक रही हैं, खासकर कम खुराक निर्भरता। हालांकि, वे अनिवार्य रूप से आवश्यक हैं और केवल अनुमानित हो सकते हैं, क्योंकि किसी विशेष लक्षण या लक्षण क्लस्टर की उपस्थिति या गंभीरता वास्तव में वास्तविक निकासी, छद्म विस्फोट, और चिंता के पुन: उद्भव, और उसी रोगी के लिए उत्तरदायी हो सकती है स्यूडॉइडड्रावल प्रतिक्रियाओं को भी सही वापसी प्रभावों के लिए सबसे कमजोर होने की संभावना है। इसके अलावा, पूर्वविभाजन के लक्षणों के मतभेदों के आधार पर परिभाषाएं इस संभावना को ध्यान में नहीं लेती हैं कि, सहिष्णुता के विकास के कारण, वापसी के लक्षण पहले से मौजूद हो सकते हैं जबकि मरीज अभी भी बेंज़ोडायजेपाइन ले रहे हैं। ऐसी स्थिति को अपेक्षाकृत लघु-अभिनय बेंज़ोडायजेपाइनों के साथ सबसे स्पष्ट रूप से देखा जाता है। उदाहरण के लिए, ट्रिपोरोमोलाम को एक कृत्रिम निद्रावस्था के रूप में लेने वाले रोगियों को आमतौर पर दिन के समय की चिंता (ओसवाल्ड, 1 9 8 9) और भी मतिभ्रम या मनोवैज्ञानिक प्रतिक्रियाएं विकसित होती हैं। ये लगभग निश्चित रूप से वापसी के प्रभाव हैं क्योंकि इन्हें तुरंत दवा लेने से राहत मिली लेकिन अंततः दवा बंद होने के बाद गायब हो गए (एश्टन, 1 9 87)। इसी तरह, लॉराज़ेपम और अल्पारेजोलम (हर्मन, ब्रॉटमैन, रोसेबानम, 1 9 87) के साथ मरीज अक्सर बढ़ती चिंता और आतंक के साथ-साथ खुराक के बीच तरस (एश्टन, 1 9 84) विकसित करते हैं। वे प्रत्येक खुराक के बीच एक मिनीवेडाड्रावल से गुजरते हैं, जो अस्थायी रूप से अगली गोली से राहत मिली है, लेकिन कुल समाप्ति के बाद गायब हो जाता है। शराब के साथ एक असभ्य स्थिति देखी जाती है: मदिरा आमतौर पर कंपन और अनिद्रा की शिकायत करते हैं, जो लक्षण अस्थायी रूप से अल्कोहल से मुक्त होते हैं लेकिन जो संयम की अवधि के बाद गायब हो जाते हैं। यहां तक ​​कि लंबे समय से अभिनय बेंजोडायजेपाइन जैसे डायजेपाम के साथ, दीर्घकालिक उपयोगकर्ताओं में तेजी से बढ़ती चिंता का इतिहास होता है, इनके उपयोग में लगातार बने रहने के बावजूद ऐसे एगोरोबोबिया जैसे नए लक्षणों के विकास के साथ, अवधारणात्मक विकृतियों और अव्यवस्थितिकरण के साथ-साथ, माना जाता है कि चिंताजनक दवाएं इन लक्षणों को प्रायः खुराक में उदारवादी वृद्धि या एक अन्य बेंजोडायजेपाइन के बढ़ने से अस्थायी रूप से कम किया गया है, लेकिन अंततः फिर से पुराना उपयोग के दौरान उभरने और बेंज़ोडायजेपाइन बंद होने के बाद ही गायब हो गए (एश्टन, 1984. 1987)। सहिष्णुता और निकासी के लक्षण नीचे दिए गए हैं, लेकिन नैदानिक ​​अभ्यास में सहनशीलता प्रदर्शित करना मुश्किल है। इन असीम कारकों के कारण, यह संदेह है कि क्या सच बेंज़ोडाइजेपेन निकासी सिंड्रोम की सीमाओं को स्पष्ट रूप से सीमरेखित किया जा सकता है। बेंज़ोडायझेपेन निकासी सिंड्रोम की कुल घटना अज्ञात है। सिगरेट के धूम्रपान करने वालों (एश्टन स्टेपनी, 1 9 82) के साथ, एक बड़ी, अनछुए आबादी हो सकती है जो बिना किसी मेडिकल ध्यान में आने के महीने के बाद नियमित रूप से बेंज़ोडायज़ेपिन उपयोग छोड़ देते थे। टायरर (1 99 0) ने यह नोट किया कि यह आश्चर्य की बात है कि सामान्य व्यवहार में कितने रोगियों को उनके बेंजोडायजेपाइन को कम करने में कोई कठिनाई नहीं होती है, और सामान्य अभ्यास में बेंज़ोडायजेपाइन निकासी सिंड्रोम की घटना लगभग 30 (टायरर एट अल। 1981, 1 9 83, 1 9 86 में टायरर, मर्फी, रिले, प्रेस टायरर, 1 99 0) दूसरी ओर, चयनित रोगियों में विशेषज्ञ उपचार के लिए संदर्भित, घटना 100 हो सकती है (एश्टन, 1987 लादर ओलाजैड, 1987 पेटर्सन लाइडर, 1 9 81 ए)। यह भी ध्यान देने योग्य है कि रिसाव अनिद्रा (Kales, Scharf, Kales, 1 9 78) या अधिक सामान्य लक्षण के रूप में निकासी सिंड्रोम प्रयोगात्मक विषयों में और खेल चोटों (लादर, 1988) के लिए बेंज़ोडायज़ेपिन्स निर्धारित गैर रोगी रोगियों में हो सकता है। इसके अलावा, एक बेंज़ोडायज़ेपेन निकासी सिंड्रोम को नवजात शिशुओं में वर्णित किया गया है जिनकी मां ने गर्भावस्था के दौरान बेंज़ोडायजेपाइन की चिकित्सीय खुराक ले ली (रेंमेंटरिया भट्ट, 1 9 77)। आश्चर्य की बात नहीं, बेंजोडायजेपाइन निकासी प्रतिक्रियाओं की मनायी घटना न केवल रोगी के चयन पर निर्भर करती है, बल्कि माप के लिए इस्तेमाल किए गए मानदंडों पर भी निर्भर करती है। टाइरर एट अल के अध्ययन में (1 9 83), जब वापसी की परिभाषा (1) और (2) (ऊपर देखें) का उपयोग अकेले किया गया था, छद्म विद्रोहियों की प्रतिक्रियाएं लगभग 20 थीं। संयुक्त परिभाषा के साथ (3) (ऊपर देखें) वास्तविक निकासी के लक्षणों की घटनाएं थीं 44 और कोई छद्म विखंडन प्रतिक्रियाएं नहीं थीं बेशक यह घटना केवल उन अध्ययनों में भाग लेने के लिए सहमति देती है और इसे पूरा करने के लिए प्रबंध किया जाता है। यह वापसी के दौरान छोड़ने वालों के लिए या वापसी के लिए जाने वाले व्यक्तियों के लिए खाता नहीं हो सकता है (Tyrer et al। 1981 के अध्ययन में पात्र मरीजों के 45.5)। इस प्रकार बेंज़ोडायज़ेपेन निकासी की घटना, जैसे इसकी निदान, मोटे तौर पर परिभाषा की बात बन जाती है। बेंज़ोडायझेपेन निकासी सिंड्रोम की पहचान कठिन है इसकी अवधि को चित्रण करना और भी मुश्किल है। ज्यादातर अनुमान लगभग 5-28 दिनों की अवधि का सुझाव देते हैं, जिसमें लगभग 2 सप्ताह के बाद की वापसी के बाद तीव्रता में शिखर होती है, जिसके बाद सबसे अधिक लक्षण पूर्व-लाभ के स्तर पर लौटते हैं (बस्टो एट अल। 1986 मर्फी एट अल। 1984 ओवेन टायरर, 1983 पेटर्ससन लादर, 1 9 81 , 1 9 81 बी टायरर एट अल 1981, 1 9 83)। बड़ी हद तक स्पष्ट अवधि इस बात पर निर्भर करती है कि कुछ मामलों में रोगियों का पालन कैसे किया जाता है, और कई लेखकों ने कुछ मामलों में बाद के लक्षणों की लंबी प्रकृति पर ध्यान आकर्षित किया है। उदाहरण के लिए, स्मिथ और वेसन (1 9 83) ने पाया कि कम खुराक बेंज़ोडायज़ेपिन से निकलने के बाद लक्षण आम तौर पर 6-12 महीने तक पूरी तरह से कम हो जाते हैं। लंबे समय तक लक्षणों में चिंता, अनिद्रा, पैरासेस्थीसिया, बदलती सनसनी, मांसपेशियों में ऐंठन और मनोविकृति शामिल हैं। एश्टन (1 9 84। 1 9 87) ने एक समान दीर्घकालिक पाठ्यक्रम की सूचना दी। Tyrer (1990) वापस लेने के बाद 6 महीने में एक पोस्ट-वापसी सिंड्रोम को संदर्भित करता है। हॉलस्ट्रॉमलम और लादर (1 9 81) ने पाया कि हैमिल्टन चिंता का स्कोर अभी भी आधारभूत स्तरों पर ऊपर उठाया गया है, कई महीने बाद जब सफलतापूर्वक वापस ले लिया गया था, तो मरीजों ने अपने सामान्य जीवन (हेलस्ट्रॉमलम लाइडर, 1 9 81 पी। 237) को फिर से शुरू कर दिया था। Olajide और Lader (1984) ने सुझाव दिया कि अवसाद बेंज़ोडाइजेपीन निकासी सिंड्रोम का एक अभिन्न अंग हो सकता है और संवेदनाहट व्यक्तियों में वापसी के कई महीनों तक रह सकता है। इस घटना को एश्टन (1987) द्वारा भी देखा गया था। बस्टो, फोर्नजेरी और नारनजो (1 9 88) दो मामलों में वर्णित थे जिनके दौरान बेंज़ोडायज़ेपिन की वापसी के दौरान पहले टिनिटस सबसे पहले दिखाई दिया था और अंततः अवमूल्यन या गायब होने से पहले 6 से 12 महीनों के लिए विराम के बाद ही रह गया था। इन मामलों में से एक में टिन्निटस को तत्काल एक दोहरे अंधा स्थानो-नियंत्रित परीक्षण में डायजेपास द्वारा कम किया गया था, जो कि 6 महीने के बाद से वापसी के 6 महीनों के बाद वापसी के बाद टिन्निटस सहने योग्य बन गया था। हाल ही में 68 रोगियों के अध्ययन में जो 6 सप्ताह की अवधि में बेंज़ोडायजेपाइन से वापस ले गए थे और एक और 4 सप्ताह के लिए पीछा किया, Tyrer et al (1 9 8 9), स्वयं-रिपोर्ट स्केल का उपयोग करते हुए, उस समय में एक व्यापक विविधता प्राप्त हुई जिस पर व्यक्तिगत लक्षण नुकीला कुछ लक्षण (अवसाद, चक्कर आना, पैरेसेथेसिया, बेवजह की भावना) के शुरुआती अंक के लिए औसत स्कोर, जबकि वापसी के शुरू होने के बाद अधिकतम 8 सप्ताह बाद में दूसरों के लिए अंक (मतली, मेमोरी कमजोरी, बेहोश, स्पर्श संवेदनशीलता और मोटर हानि) के औसत स्कोर होते हैं हालांकि व्यक्तिगत मरीज़ों के स्कोर की रिपोर्ट नहीं हुई थी, और 30 अध्ययन से वापस ले गए थे, ये निष्कर्ष बताते हैं कि 5-28 दिन के भीतर लक्षण सामान्यतः वापसी सिंड्रोम की अवधि माना जा सकता है। एश्टन, रावलिन और टायरर (1 99 0) ने डबल-अंधा प्लेसबो नियंत्रित परिस्थितियों में डायजेपाम निकासी के दौर से गुजरने वाले रोगियों के लक्षणों को दर्ज करने के लिए चित्रा 1 में दिखाए गए रेटिंग के स्तर का इस्तेमाल किया। वापसी 4 सप्ताह में हुई, और वापसी के अंत के बाद 8 सप्ताह के बाद मरीजों का पालन किया गया। आधा रोगियों को प्लेसबो और अन्य आधा वापसी प्राप्त हुई। प्लेसबो ग्रुप में 12 में से 11 रोगियों में चयनित लक्षणों के समय-पाठ्यक्रम का विश्लेषण, जो सफलतापूर्वक निकाले गए हैं, तालिका 1 में दिखाया गया है। वापसी के अंत के आठ हफ्ते बाद, सिरदर्द, चक्कर आना, अवसाद, टिनिटस, पेरेथेथेसीआ , और मोटर के लक्षण पूर्व में होने वाले अंकों से अधिक बने रहे, हालांकि कुछ लक्षण गायब हो गए थे, हालांकि अन्य लक्षणों में गिरावट आई थी। इन निष्कर्षों से पता चलता है कि बेंज़ोडायज़ेपीन निकालने के बाद लक्षणों की अवधि अक्सर सप्ताहों की बजाय महीनों का मामला है। अलग-अलग लक्षण टायरर एट अल में बने रहे (1 9 8 9) और एशटन एट अल (1 99 0) अध्ययन, जो नमूना के आकार, रोगी चयन और वापसी की दर में भी मतभेद था। किस हद तक इस तरह के लगातार लक्षण सच वापसी लक्षण अज्ञात है। वापसी सिंड्रोम की अवधि का आकलन करने में एक और समस्या आधार रेखा (पूर्वविराम) के लक्षणों और चिंता के गुणों की व्याख्या है। बेंज़ोडायजेपाइन निकालने के लिए पेश करने वाले मरीजों में अक्सर उच्च स्तर की चिंता और कई मनोवैज्ञानिक और दैहिक लक्षण होते हैं। आंकड़े 2 और 3 दिखाते हैं कि अस्पताल की चिंता डिप्रेशन (चिंता) (ज़िगोंड सानाथ, 1 9 83) और बेंज़ोडायजेपाइन पर 12 रोगियों के लिए लक्षण रेटिंग स्कोर, उनकी परीक्षा में आने वाले 18 स्वस्थ विश्वविद्यालय के छात्रों की तुलना में दोनों समूह प्लेसबो टैबलेट ले गए थे और 20 सप्ताह तक उनका पीछा किया गया था। बेंज़ोडायज़ेपिन समूह बेंज़ोडायजेपाइन से 8 और 12 हफ्तों के बीच वापस चला गया। यह स्पष्ट है कि मरीजों के अध्ययन के शुरूआती दिनों में भी, दोनों तरीकों पर सामान्य विषयों की तुलना में काफी अधिक स्कोर थे, जबकि वे अब भी बेंज़ोडायजेपाइन ले रहे थे। निश्चित रूप से इन रोगियों में बेंज़ोडायज़ेपिन प्रभावी ढंग से चिंता को नियंत्रित नहीं कर रहे थे और जैसा कि ऊपर तर्क दिया गया है, यह संभव है कि कम से कम कुछ उपस्थित लक्षण औषधियों की उपस्थिति में भी दवाओं की उपस्थिति के कारण, दवा सहिष्णुता के विकास के परिणामस्वरूप । इस तरह के लक्षणों की वापसी के बाद गायब होने की उम्मीद की जाएगी, लेकिन वे हल करने के लिए धीमा हो सकता है। वापसी के 8 सप्ताह के बाद बेसलाइन स्तरों के नीचे संकल्प का कोई सबूत नहीं था, लेकिन दुर्भाग्य से (अधिकतर अध्ययनों के अनुसार) इस बिंदु पर औपचारिक मूल्यांकन रोक दिया गया था। हालांकि, इनमें से अधिक रोगियों के साथ निरंतर नैदानिक ​​संपर्क दिखाया गया है कि समय के साथ-साथ चिंता के लक्षणों में गिरावट आई है। यह धीमा सुधार ऊपर उद्धृत टिप्पणियों (एश्टन, 1 9 84. 1987 बस्टो एट अल। 1988, हॉलस्ट्रॉमलम लादर, 1 9 81 ओलाजैड एंड लाइडर, 1984 स्मिथ वेसन, 1 9 83) से निकलती है, जो लक्षणों की वापसी के कई महीनों बाद धीरे-धीरे सुधारते हैं, और कुछ मरीज़ वापस लेने से पहले असमर्थता के वर्षों के बाद सामान्य जीवन फिर से शुरू करें इनमें से कौन से लंबे समय तक चलने वाले लक्षण सच औषधि की निकासी प्रभावों में शामिल हो सकते हैं क्या यह संभव है कि जिस समय पर बेंजोडाइज़िपिन निकासी सिंड्रोम समाप्त होता है और यह सुनिश्चित करने के लिए कि किसी भी अवशिष्ट लक्षण अन्य कारकों के कारण होना चाहिए, यह तय करना संभव है निर्दिष्ट करने वाले इन्फ्लूएंजा या संक्रामक मोनोन्यूक्लिओसिस के एक मुकाबले के प्रभाव विशिष्ट वायरस के लिए जिम्मेदार ठहराया जा सकता है। क्या इस तरह के प्रभावों में केवल वायरल टॉक्सीमिया वाले ही शामिल हैं क्या वे वायरस के प्रभाव के परिणामस्वरूप द्वितीयक बैक्टीरियल संक्रमण शामिल करते हैं क्या इसमें पोस्टवीरल सुस्ती और अवसाद की अवधि शामिल है, जो बेंज़ोडायजेपाइन निकालने के लक्षणों की तरह, कई तरह के लिए तरंग जैसी फैशन में पुनरावृत्ति हो जाती है महीनों एक बार फिर, बेंज़ोडाइजेपीन निकासी सिंड्रोम उंगलियों के माध्यम से पर्ची प्रतीत होता है और एक को परिभाषा के एक प्रश्न के लिए वापस ले जाया जाता है। शायद अवधि की एक स्पष्ट परिभाषा असंभव है क्योंकि केंद्रीय तंत्रिकाविज्ञान का नशीली दवाओं से प्रेरित उलझन में व्यक्ति की पृष्ठभूमि में आनुवंशिक रूप से, आनुवंशिक रूप से निर्धारित, और मस्तिष्क गतिविधि की सीखा पैटर्न में विलय होता है। बेंज़ोडायजेपाइन निकासी के बाद प्रक्षेपित लक्षण ऊपर बताए गए परिभाषाओं की सभी समस्याओं को बेंज़ोडायझेपेन निकासी सिंड्रोम का वर्णन करने के लिए किसी भी प्रयास में गुणा किया जाता है। फिर भी किसी भी व्यक्ति को वापस लेने के बाद लंबे समय तक मरीजों को देखकर कुछ मरीजों में कुछ लक्षणों के हठ से फेल होने में असफल नहीं हो सकता है। ये बेंज़ोडायजेपाइन निकालने के लक्षण सही नहीं हैं, फिर भी वे संभावित रूप से बेंज़ोडायजेपाइन के उपयोग से संबंधित हैं और अक्सर एक नैदानिक ​​समस्या पेश करते हैं। नीचे सूचीबद्ध कुछ दीर्घ लक्षणों के उदाहरण हैं जो व्यक्तिगत अवलोकन और अन्य रिपोर्टों से बेंज़ोडायज़ेपिन निकासी के बाद अपेक्षाकृत सामान्य दिखाई देते हैं। दुर्भाग्य से, बेंज़ोडायज़िपिंस के साथ इलाज न किए जाने वाले तुलनीय मरीजों में घटनाओं और लक्षणों की घटना और अवधि पर कोई डेटा उपलब्ध नहीं है, न ही बेंज़ोडायजेपाइन निकासी के दौरान आने वाले रोगियों में उनकी रिश्तेदार घटनाएं। न कि कोई भी ज्ञात भविष्य कहने वाले कारक हैं जो यह बताते हैं कि रोगी विशेष रूप से कमजोर हो सकते हैं। चिंता: जैसा कि ऊपर बताया गया है, बेंज़ोडायज़ेपिन निकालने के बाद कई महीनों तक चिंता रह सकती है, फिर भी धीरे-धीरे 1/2 साल (एशटन, 1 9 87) के बाद पूर्ववर्ती स्तर के नीचे गिरावट आ सकती है। धीमे संकल्प का एक कारण यह हो सकता है कि बेंज़ोडायज़ेपेन्स तनाव-मुकाबला रणनीति के बारे में सीखने को रोकते हैं। ऐसे प्रभाव जानवरों और मनुष्य (ग्रे, 1 9 87) में प्रदर्शित किए गए हैं। नतीजतन बेंज़ोडायज़ेपेन निकासी के बाद एक लंबी अवधि होती है जब मरीज़ों में तनावपूर्ण परिस्थितियों (एश्टन, 1 9 8 9 मर्फी टाइरर, 1 9 88 ओवेन टारर, 1 9 83) से निपटने की क्षमता कम होती है। बहिष्कार दवाओं के माध्यम से तनाव से मुकाबला करने के वर्षों की जगह लेने के लिए रिकवरी को तनाव नियंत्रण की नई रणनीति सीखने के कई महीनों की आवश्यकता हो सकती है। इसलिए बेंज़ोडायजेपाइन निकासी के बाद चिंता बनी रहती है बेंज़ोडायज़ेपिन उपचार से पहले मौजूद एक चिंता राज्य के पुन: उद्भव का मतलब यह नहीं बताता कि यह लंबे समय तक बेंजोडायजेपाइन उपयोग से प्रेरित एक प्रकार की सीखने की कमी के उदघाटन का प्रतिनिधित्व कर सकता है। जो लोग बेंज़ोडायज़ेपिन लेते हैं, वे विशेष लक्षणों के लिए उच्च रेटिंग रखते हैं (एशटन एंड गोल्डिंग, 1989 गोल्डिंग कोर्निश, 1987 गोल्डिंग, हार्पर, ब्रेंट-स्मिथ, 1 9 83) जो कि वापसी के तनाव के लिए एक विशेष जोखिम को प्रदान कर सकते हैं। इसके बावजूद, बिना औपचारिक उपचार के भी, लंबे समय तक चिंताग्रस्त लक्षणों में, एंजोरोबोबिया और आतंक सहित, धीरे-धीरे बेंज़ोडायझेपेन निकास (एश्टन, 1987) के बाद हल हो सकता है, हालांकि इस प्रक्रिया को व्यवहारिक उपचारों से तेज़ी से किया जा सकता है। अवसाद: पुराने बेंज़ोडायज़ेपिन उपयोग (लेडर पेटर्सन, 1 9 81) द्वारा अवसाद का कारण या बढ़ सकता है, फिर भी यह वापसी सिंड्रोम (ओलाजैड लेडर, 1 9 84) की एक विशेषता है। यह एक गंभीर अवसादग्रस्तता विकार (एश्टन, 1 9 87) के रूप में योग्य होने के लिए काफी गंभीर हो सकता है और कुछ महीनों तक जारी रह सकता है। ओलाजैड और लेडर (1 9 84) ने सुझाव दिया है कि पोस्ट ऐड्रावल अवसाद के लिए तंत्र केंद्रीय सेरोटोनिन कमी हो सकता है, लेकिन इसके लिए कोई सीधा प्रमाण नहीं है। चिकित्सकीय तौर पर, अवसाद सामान्य रूप से अवसादग्रस्त बीमारी से अलग नहीं होता, और यह एंटीडिपेसेंट दवाओं का जवाब देती है। यह स्पष्ट नहीं है कि क्या लंबे समय तक अवसादग्रस्तता के लक्षण मरीजों में अधिक उदासीनता के पिछले इतिहास के साथ हैं या क्या यह वापसी के बाद के वर्षों में पुनरावृत्ति होती है या नहीं। टिन्निटस: टिन्निटस बेंज़ोडायजेपाइन निकासी का एक सामान्य लक्षण है और शुरू में संवेदी उत्तेजनाओं के लिए सामान्य सामान्यता से अतिसंवेदनशीलता का परिणाम हो सकता है। यह आमतौर पर कुछ हफ्तों में हल करता है, लेकिन कभी-कभी एक दीर्घ लक्षण के रूप में उत्तीर्ण होता है। बस्टो एट अल (1 9 88) दो मामलों का वर्णन करते हैं जिसमें टिन्निटस वापस लेने के बाद 6 और 12 महीनों के लिए जारी रहता है और एक तीसरा मरीज का उल्लेख करता है जो हर प्रयास में गंभीर टिनिटस के कारण बेंज़ोडायजेपाइन से वापस लेने में असमर्थ था। व्यक्तिगत रूप से मनाए गए लंबे टिनिटस के आगे के मामले नीचे वर्णित हैं। मामला 1: महिला, आयु वर्ग 54. बेंज़ोडायजेपाइन के उपयोग की अवधि: 8 वर्ष 1 9 86 में रोज़ाना ऑक्सज़ेपम 45 मिलीग्राम से धीरे-धीरे वापसी। अंतिम वापसी के बाद पिछले प्रयासों के दौरान पहली तरफ टिनीटस देखा गया और यह अभी भी लगातार दो साल बाद गंभीर और गंभीर हो गया है, मुख्य रूप से एकतरफा शेष है। खोपड़ी एक्सरे, सीएटी स्कैन, ईईजी या ईएनटी परीक्षा में मामूली द्विपक्षीय (सममित) उच्च टोन बहरापन के अलावा कोई असामान्यता नहीं मिली। नैदानिक ​​रूप से चिंतित या निराश अन्य सभी निकासी लक्षण जल्दी से हल नहीं कोई दवा नहीं लेना मामले 2: महिला, आयु वर्ग के 62. बेंज़ोडायज़ेपिन उपयोग की अवधि: 18 साल। 1 9 88 में दैनिक डायजेपाम 15 मिलीग्राम से धीरे-धीरे वापस ले लिया गया। द्विपक्षीय टिन्निटस को पहले वापसी के अंतिम प्रयासों के दौरान देखा गया, अंतिम वापसी के बाद गंभीर हो गया, और अभी भी एक वर्ष के बाद, गंभीर, और निरंतर 1 साल बाद। ईएनटी जांच: उदारवादी द्विपक्षीय बहुलता बहरापन सुनवाई सहायता पहनता है। कोई नैदानिक ​​चिंता या अवसाद कोई अन्य वापसी लक्षण कोई दवा नहीं। मामला 3: महिला, 58 वर्ष की आयु। बेंज़ोडायजेपाइन के उपयोग की अवधि: 20 वर्ष 1 9 88 में 4 सप्ताह से अधिक दैनिक डायजेपाम 20 मिलीग्राम से आगे निकल। विकसित हुए तीव्र मानसिक प्रतिक्रिया, जो एक सप्ताह में हल हो गई थी। पहली बार बाएं पक्षीय टिन्निटस को 1 माह के बाद निकाला गया। तीन महीने बाद लगातार टिन्निटस की वजह से दैनिक डायजेपाम 20 मिलीग्राम दोबारा शुरू किया गया था, लेकिन केवल मामूली सुधार का अनुभव किया। एक वर्ष से अधिक दूसरा वापसी 1988-9 वामपंथी टिनीटस सभी वापसी के दौरान गंभीर होते हैं और फिर भी आंतरायिक बनने के बावजूद जारी रहती हैं। मामूली द्विपक्षीय (सममित) उच्च-स्वर बहरापन को छोड़कर ईएनटी परीक्षा नकारात्मक। दवा: रोज 30 मिलीग्राम मिनेसिन, टिनिटस कार्बामाज़िपीन की शुरुआत के बाद हाल ही में टिनिटस पर कोई प्रभाव नहीं जोड़ा गया मामला 4: महिला, 70 वर्ष की आयु। बेंज़ोडायज़ेपिन उपयोग की अवधि: 20 वर्ष पहला टिनिटस देखा गया, मुख्य रूप से 1 9 85 में रोज 30 मिलीग्राम फ्लुराजेपाम से वापसी पर मुख्य रूप से सही तरफ देखा गया। टिन्निटस के बाद से लगातार, डायजेपाम के एक पाठ्यक्रम से राहत नहीं मिली। ईएनटी परीक्षा सामान्य ड्रग्स: अस्थमा के लिए कोई भी मनोचिकित्सक इनहेलर्स नहीं। सामान्य जनसंख्या में टिन्निटस काफी आम है और बेंज़ोडायज़ेपिन के उपयोग का स्पष्ट संबंध प्रासंगिक हो सकता है, लेकिन इन मामलों में यह संदेह उठाना है कि बेंज़ोडायज़िपिन्स कभी-कभी स्थायी या केवल धीरे धीरे प्रतिवर्ती मस्तिष्क क्षति हो सकती है। सीएटी स्कैन पर एक अध्ययन (लेडर पेट्ससन, 1 9 84) को इस तरह की क्षति पर नजर नहीं आती है, जो पुराने बेंज़ोडायजेपाइन उपयोगकर्ताओं में एक कॉर्टिकल संकोचन की हल्की डिग्री का सुझाव देते हैं, लेकिन बाद में एक अध्ययन (परेरा, पॉवेल, जेनर, 1 9 87) में इस खोज की पुष्टि नहीं हुई थी। उपरोक्त दोनों रोगियों ने एकतरफा सिरदर्द की शिकायत की। पैरासेस्थेसिया: पैराएथेथेसीआ, झुनझुनी, पिंस और सुई या अंगुलियों या खत के क्षेत्र की सुन्नता के रूप में, बेंज़ोडायजेपाइन निकासी का एक अन्य सामान्य लक्षण है। लक्षण भी चिंता में होता है और शायद हाइपरटेंटीलेशन से परिणाम। बेंज़ोडायजेपाइन श्वसन केंद्र की संवेदनशीलता को कार्बन डाइऑक्साइड (गिल्मर्टिन, कोरिस, स्टोन, वायल, गिब्सन, 1 9 88) से दबाने के लिए और संभव है कि श्वसन केंद्र में वापसी के दौरान अति अनुषंगी हो जाती है, जिससे हाइपरेंटिलेशन बढ़ जाता है। पैराएथेसिसिया का संकल्प आमतौर पर वापसी के कुछ हफ्तों के भीतर होता है। कभी-कभी, हालांकि, रोगियों ने उंगलियां, पैरों और पैरों को प्रभावित करने वाली सुन्नता या जलती हुई सनसनी की शिकायत की है जो महीनों या वर्षों के लिए लंबी हो सकती है। लक्षण एक परिधीय संवेदी न्यूरोपैथी का सुझाव देते हैं और हल्के स्पर्श को स्पष्ट रूप से संवेदी हानिकारक हो सकता है। बेंज़ोडायज़ेपिन निकासी क्लिनिक में व्यक्तिगत रूप से देखा जाने वाले कई समान मामलों के अनुसार नीचे दिए गए दो रोगियों का संक्षेप। मामला 1: महिला, वृद्ध 56. बेंज़ोडायजेपाइन के उपयोग की अवधि: 15 वर्ष पैर के गंभीर लगातार जलने का दर्द पहली बार 1 9 84 में लॉराज़ेपम 7.5 मिलीग्राम से 1.5 मिलीग्राम तक की धीमी गति में कमी के दौरान देखा गया। डायजेपाम में बदलकर 1 साल 1987-8 से धीरे-धीरे वापस ले लिया। जल रहा पैर आगे साल के लिए जारी रहा, धीरे-धीरे तीव्रता में कमी और अब लगभग गायब हो गया। कोई असामान्य लक्षण अच्छा परिधीय दालों। दवा promethazine 50mg नाइट्स 1988 के बाद से। प्रकरण 2: महिला, आयु वर्ग 67. बेंजोडायजेपाइन उपयोग की अवधि: 12 साल। प्रथम 1 9 81 में पैरों और पैरों में गंभीर जलने का दर्द 15 मिलीग्राम से 5 मिलीग्राम दैनिक में कमी के दौरान मिला। Pain persisted during diazepam substitution and slow withdrawal in 1985. 1986: still severe burning pain in legs not relieved by chlordiazepoxide. 1989: pain still present. Neurological examination, nerve conduction studies, serum foliate and B 12 levels normal peripheral pulses present and normal. Formication is also common during benzodiazepine withdrawal, and many patients temporarily complain of a feeling of insects crawling on the skin or of lice or nits in the hair. Occasionally, more bizarre sensations are reported, such as a feeling of slime or water running over the body, a sense of inner vibration, or a feeling of trembling inside, and these symptoms may be protracted. Such symptoms may be variants of the burning sensations described above or may possibly be psychotic, but have a temporal relationship to benzodiazepine withdrawal. Motor Symptoms: Increased muscle tension, hyperreflexia, tremor, fasciculation, and muscle jerking are common features of benzodiazepine withdrawal but usually resolve within weeks. Occasionally muscle jerking persists for a year or more after withdrawal, and the clinical picture may suggest myoclonus, tics, or exaggerated startle reactions. Shoulder girdle and limb muscles are usually affected, but blepharospasm can occur. Some patients complain of violent jerking of the whole body at the onset of sleep, which may occur 20 or more times a night. Restless legs syndrome may also be protracted. Some of these symptoms may result from increased peripheral sympathetic tone since they are often improved by propranolol. Others may be centrally generated and at least partially respond to carbamazepine. Blepharospasm can be controlled by local injection of botulinum toxin at 3 monthly intervals. Protracted motor symptoms such as these raise the possibility that benzodiazepines are capable of causing long-term hyperexcitability of motoneurons or central motor pathways. Gastrointestinal Symptoms: Gastrointestinal symptoms are extremely common during chronic benzodiazepine use and in withdrawal. Many chronic benzodiazepine users have been investigated by gastroenterologists and found to have irritable bowel syndrome (Ashton, 1987 ). Gastrointestinal symptoms may be aggravated by hyperventilation (Lum, 1987) and may disappear completely after benzodiazepine withdrawal, even in patients who have had irritable bowel syndrome for years. Nevertheless, there remains a sizeable core of patients who complain of food intolerance and gaseous abdominal distension which first appears during withdrawal and is protracted for many months. Tests for specific food allergies almost always prove negative, and the condition is unresponsive to conventional treatment. Patients often turn to alternative or fringe medicine, undergo various forms of diet, and become convinced that they have intestinal candidiasis or damage to the immune system. None of these claims have scientific support, although Lum (1987) reports that hyperventilation provokes histamine release and that the incidence of food intolerance and pseudo-allergic reactions is high in chronic hyperventilators. The effect of benzodiazepine withdrawal on gastrointestinal function and on coriocosteroid and immune responses (known to be affected by stress) perhaps merits further attention. Brain Mechanisms of Benzodiazepine Withdrawal Symptoms The primary effect of benzodiazepines is enhancement of gamma-aminobutyric acid (GABA) activity on postsynaptic GABA-A receptors in the brain. The effect results from an interaction with specific benzodiazepine binding sites on the GABA-receptor complex (Moumlhler Okada, 1977 Squires Braestrup, 1977), which increases the affinity of the receptors for GABA (Costa, 1981). GABA neurons consist of small interneurons forming local circuits which exert a powerful influence on the excitability of other neurons passing through their spatial domain (Bloom, 1985). Such local GABA circuits are widely distributed throughout the brain, including the reticular formation, limbic system structures, cerebral and cerebellar cortex (Young Kuhar, 1980). GABA is a universal inhibitor of nervous activity and also inhibits the release of excitatory neurotransmitters (Benton Rick, 1976). Thus the actions of benzodiazepines include not only enhancement of GABA activity at many brain sites but also decreased release of acetylcholine, noradrenaline, dopamine and serotonin (Faefely, Pieri, Pole, Schaffer, 1981). The clinical effects of benzodiazepines probably result from a combination of these primary and secondary effects at critical sites. For example, the anxiolytic effects may be due to decreased serotonergic and noradrenergic activity in septo-hippocampal pathways (Gray, 1981). Thus benzodiazepine actions are by no means confined to a particular neurotransmitter or brain pathway. Any chronically used drug gradually engenders a series of homeostatic responses which tend to restore normal function despite the presence of the drug. With chronic benzodiazepine use, compensatory changes occur in GABA receptors. Such changes consist of decreased sensitivity of these receptors to GABA, probably as a result of alterations in affinity state and decreased density (Cowan Nutt, 1982 Nutt, 1986). In addition, there are changes in the secondary systems controlled by GABA, so that the output of excitatory neurotransmitters tends to be restored, andor the sensitivity of their receptors increases. The whole complex of primary and secondary changes eventually results in benzodiazepine tolerance. This pharmacodynamic tolerance develops unevenly to different benzodiazepine effects. For example, tolerance appears more rapidly to hypnotic and anticonvulsant than to anxiolytic effects (Sepinwall Cook, 1979). Tolerance to different effects may also vary between individuals, possibly due to variations in intrinsic GABA activity in different parts of the brain, which are in turn reflected in personality characteristics and susceptibility to stress. Tolerance is never complete and probably never reaches a perfect equilibrium in all brain systems, which may be one reason for the high morbidity amongst chronic benzodiazepine users (Ashton, 1987 ). Acute tolerance, especially to hypnotic effects, can be manifested rapidly, but chronic tolerance develops over a time-course of several weeks. Once established, chronic tolerance can last for months or even years after cessation of some central nervous system depressants such as alcohol (Cicero, 1979) and probably also benzodiazepines. The development of pharmacodynamic tolerance sets the scene for the withdrawal syndrome. Cessation of the drug exposes all the adaptations which have accrued to counteract its presence, releasing a rebound of unopposed activity involving many neurotransmitters and their receptors and many brain systems. Clinically this state is manifested as the withdrawal syndrome, consisting of effects that are largely the opposite of those originally induced by the drug. The distribution, duration, and severity of symptoms depend on the particular systems that have undergone adaptive modulations and the degree of the adaptive changes induced, as well as on the rate of drug withdrawal. Some authors distinguish between rebound and withdrawal effects, but the mechanism is the same for both (Lader, 1988) Acute withdrawal effects are reversed by an appropriate dose of the drug, which restores the status quo . As the homeostatic changes slowly reverse, withdrawal symptoms decline. The process of reversal, like that of tolerance acquisition, does not necessarily proceed evenly in all systems. The variable time of emergence and duration of individual symptoms during benzodiazepine withdrawal noted by Tyrer (1989) and Ashton et al . (1990) (Table 1) may reflect this uneven course. The perturbations of brain function induced by benzodiazepines are exceedingly complex, and it is not surprising that withdrawal symptoms are many and variable. Different symptoms may reflect disturbance of the balance between different neurotransmitter systems as suggested by Ashton (1984) and are likely to show large interindividual differences depending on personal characteristics and susceptibilities. As discussed above, it is difficult to set a definite time limit on the reversal of tolerance and, therefore, the end of the withdrawal syndrome. In general, tolerance declines over a matter of weeks, but in some cases it may endure for a year or more (Cicero, 1979). Delayed or slow reversal of tolerance may account for some protracted withdrawal symptoms. However, some changes induced by benzodiazepines may be permanent or only very slowly reversible. Since benzodiazepines apparently inhibit learning, especially for coping with stress strategies (Gray, 1987), cessation after many years of use may expose a learning deficit, especially in the ability to cope with stress. This may persist as protracted anxiety, and may possibly be related to protracted depression. Anxiety symptoms are likely to endure until new learning has induced the appropriate synaptic changes, which probably involve modification of endogenous GABA activity. Finally, there remains the question of whether benzodiazepines can cause structural neurological damage. Like alcohol, benzodiazepines are lipid soluble, are highly concentrated in the brain, and impair cerebral cortical, cerebellar, and limbic system function. It is possible that use over many years could cause physical changes such as cortical shrinkage, which may be only partially reversible. Such changes have been demonstrated by CAT-scan studies in young alcoholics (Lee, Moumlller, Hardt, Haubek, Jenson, 1979 staff, British Medical Journal, 1981) although not conclusively in chronic benzodiazepine users (Lader Petursson, 1984 Perera, Powell, Jenner, 1987). However, such techniques may not be sensitive enough to detect subtle changes. Nor are standard tests of intellectual function sensitive enough to detect minor degrees of cognitive impairment that may persist after withdrawal in some long-term users. It remains possible that some protracted benzodiazepine withdrawal symptoms (including tinnitus and other neurological and psychological symptoms) could result from physicochemical neuronal damage. These symptoms would not be fully relieved by restarting benzodiazepines. There are still many puzzling features of benzodiazepine withdrawal, and the benzodiazepine story remains unfinished (Ashton, 1984 ). Ashton, H. (1989). Risks of dependence on benzodiazepine drugs. A major problem of long-term treatment. British Medical Journal . 298, 103-104. Ashton, H. Golding. J. F. (1989). Tranquillisers: Prevalence, predictors and possible consequences. Data from a large United Kingdom Survey. British Journal of Addiction . 84,541-546. Ashton, H. Rawlins, M. D. Tyrer, S. P. (1990). A double blind placebo controlled study of buspirone in diazepam withdrawal in chronic benzodiazepine users. British Journal of Addiction, 157, 232-238. Ashton, H. Stepney, R. (1982) Smoking: Psychology and pharmacology . London: Tavistock Publications. Benton, D. Rick, J. T. (1976). The effect of increased brain GABA produced by amino-oxyacetic acid on arousal in rats. Psychopharmacology . 49, 85-89. Bloom, F. E. (1985). Neurohumoral transmission in the central nervous system. In A. 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Withdrawal symptoms scores over 20 weeks in 18 healthy students and 12 patients taking diazepam (7.5mg SD 4.6 daily). Patients and procedures as in Figure 2. Symptom rating shown in Figure 1. Circles represent placebo group triangles represent students. TABLE 1. Scores for selected symptoms before, during, and after diazepam withdrawal ( n 11 mean total scores on withdrawal symptoms scale shown in Figure 1 . Score at start of 4-week withdrawal period